HISTORIQUE DU PALUDISME


Le paludisme est une maladie protozoaire transmise par un moustique appelé 'anophèle' et est causé par un petit parasite protozoaire du genre Plasmodium qui infecte alternativement les hôtes humains et les insectes. C'est une maladie très ancienne et on pense que l'homme préhistorique a dû en souffrir. La maladie est probablement originaire d'Afrique et a suivi les migrations humaines vers les côtes de la Méditerranée, jusqu'en Inde et en Asie du Sud-Est. Dans le passé, le paludisme était fréquent dans les marais Pontins, autour de Rome et son nom a été tiré de l'italien (mal-aria ou "mauvais air"). Il était aussi connu sous le nom de fièvre romaine. De nos jours, environ 500 millions de personnes en Afrique, en Inde, en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud sont exposés au paludisme endémique auquel sont attribués deux millions et demi de décès par an, dont un million d'enfants.

Bien avant la colonisation britannique, pêcheurs et commerçants ont probablement introduit la maladie dans le nord de l'Australie où elle avait cours. Dans le sud, une grande épidémie de paludisme à P. falciparum survint à Fitzroy Crossing en 1934. D'abord confondue avec une épidémie d'influenza, elle fit 165 victimes. L'OMS a déclaré l'Australie libre de paludisme en 1981. Néanmoins depuis cette époque, 9 personnes l'ont contracté.

Le prétendu "paludisme d'aéroport" est devenu un problème majeur ces dernières années. Un débitant de boissons travaillant dans un bar proche de l'aéroport d'Heathrow, à Londres, est tombé malade du paludisme à P. falciparum alors qu'il n'avait jamais quitté le pays. Une dame conduisant sa voiture près du même aéroport a contracté la maladie sans avoir été à l'étranger. Quatre travailleurs déchargeant un avion cargo à l'aéroport d'Amsterdam ont eux-aussi été infectés par la malaria. On peut en déduire que des anophèles infectés ont fait le trajet depuis l'Afrique en avion pour être libérés à destination.

DISTRIBUTION DU PALUDISME DANS LE MONDE (carte)


Bien que le rôle clé du moustique anophèle dans la transmission de la maladie était reconnu par le passé, ce n'est qu'à partir de 1948 que toutes les phases de son cycle de développement ont été élucidées. Le parasite entame une étape de son développement dans le moustique femelle qui a besoin d'un repas sanguin pour la maturation de ses œufs. Elle pique l'homme et injecte les formes primitives de parasites appelées sporozoïtes contenues dans ses glandes salivaires avant d'ingérer le sang. Ces sporozoïtes restent dans la circulation sanguine pendant une courte période puis migrent dans le foie où ils s'installent dans les cellules du parenchyme hépatique et se multiplient; cette étape est connue sous le nom de stade de schizogonie pré-érythrocytaire. Après 12 jours environ, il peut y avoir plusieurs milliers de jeunes parasites appelés mérozoïtes dans une cellule hépatique, la cellule éclate et les mérozoïtes libérés intègrent les hématies. Les stades sanguins des quatre espèces plasmodiales peuvent être observés dans la section diagnostic. Dans le cas de P. vivax, P. malariae et P. ovale, le cycle hépatique se poursuit et nécessite un traitement à la primaquine pour éliminer le parasite. P. falciparum n'a pas de cycle continu dans le foie.

Dans les hématies, les parasites se développent sous deux formes, le cycle sexué et asexué. Le cycle sexué produit des gamètes mâles et femelles, lesquels circulent dans le sang et sont absorbés par les femelles du moustique au cours du repas sanguin. Les gamétocytes mâles et femelles fusionnent dans l'estomac du moustique et forment des oöcystes sur les parois de l'estomac. Ces oöcystes se développent en quelques jours et regorgent de nombreux sporozoïtes qui migrent dans les glandes salivaires et sont alors prêts à être injectés à l'homme au prochain repas sanguin du moustique. Dans le cycle asexué, les parasites en développement forment, dans les hématies, des schizontes qui contiennent beaucoup de mérozoïtes. Les cellules infectées se rompent et libèrent des lots de jeunes parasites (les mérozoïtes) qui envahissent de nouvelles hématies. En ce qui concerne P. vivax, P. ovale et probablement P. malariae, tous les stades de développement consécutifs au cycle hépatique peuvent être observés dans le sang périphérique. Cependant, dans le cas de P. falciparum , seules les formes en anneau (trophozoïtes) et les gamétocytes sont habituellement présents dans le sang périphérique. Les formes en développement semblent adhérer aux vaisseaux sanguins des grands organes comme le cerveau et restreignent le flux sanguin, avec de graves conséquences.

Bien que les quatre espèces soient en mesure de provoquer une hémolyse (quand une nouvelle génération de parasites se libère des hématies), cela se passe généralement sans conséquences graves, sauf s'il s'agit de P. falciparum qui se multiplie très rapidement et peut infecter 30% des hématies ou plus, causant une hémolyse grave. L'une des raisons est que P. falciparum infecte indifféremment les hématies de tous âges tandis que P. vivax et P. ovale préfèrent les jeunes hématies, alors que P. malariae recherche les hématies matures.


Cycle de développement du parasite du paludisme

  1. Sporozoïtes dans les glandes salivaires
  2. Oöcystes sur les parois de l'estomac
  3. Gamétocytes mâles et femelles
  4. Phase hépatique
  5. Libération des mérozoïtes du foie
    Ceux-ci pénètrent dans les hématies où les cycles sexué et asexué se poursuivent.

Coupe transversale du moustique montrant des oöcystes (1) et des sporozoïtes (2)


Coupe transversale du foie montrant une cellule parenchymateuse hypertrophiée et pleine de mérozoïtes (voir la flèche)



Coupe transversale du cerveau montrant des vaisseaux sanguins obstrués par des parasites de P. falciparum en développement.


Historique du traitement et de la prophylaxie
Les médicaments antipaludiques se classent en plusieurs groupes chimiques et il est utile d'avoir une certaine connaissance de leurs structures et leurs propriétés chimiques. Le but ici est de donner un bref aperçu des remèdes antipaludiques et de leurs applications actuelles, vu que les souches résistantes sont devenues un problème majeur. Il ne s'agit pas d'un historique complet et les médicaments qui ne sont plus utilisés n'y figurent pas.

Quinine
La quinine a été utilisée durant plus de trois siècles; jusqu'aux années 30, c'était le seul médicament efficace pour le traitement du paludisme. Parmi les quatre principaux alcaloïdes découverts à partir de l'écorce du Cinchona, c'est le seul médicament qui est resté largement et longtemps efficace pour le traitement des accès graves. Actuellement, elle est seulement utilisée dans le cadre du traitement du paludisme grave à P. falciparum, en partie à cause des effets secondaires indésirables. En effet en Afrique, dans les années 30 et 40, les gens prenaient la quinine quand ils se croyaient atteints du paludisme, et la combinaison des infections répétées avec P. falciparum et le traitement inadapté avec la quinine, conduisaient, chez certains sujets, au développement d'hémolyse intravasculaire massive aiguë et d'hémoglobinurie , par exemple la fièvre bilieuse hémoglobinurique.

Atébrine (Mépacrine)
Ce médicament est une 9-amino-acridine mis au point au début des années 30. Il était utilisé sur une large échelle comme prophylactique pendant la Seconde Guerre mondiale (1939-45). Il eut une influence importante sur la réduction de l'incidence du paludisme chez les troupes militaires en service dans le Sud-Est asiatique. Il est maintenant considéré comme ayant de nombreux effets secondaires indésirables et n'est plus utilisé.

Chloroquine
C'est une 4-amino-quinoléine très efficace pour le traitement et la prophylaxie. La chloroquine a été utilisée pour la première fois dans les années 40, peu de temps après la Seconde Guerre mondiale. Elle est efficace pour la guérison de toutes les formes de paludisme et provoque peu d'effets secondaires quand elle est administrée selon la dose recommandée. Son prix est très bas. Malheureusement la plupart des souches de P. falciparum sont de nos jours résistantes à la chloroquine; et plus récemment des souches de P. vivax résistantes à la chloroquine ont aussi été signalés.

Proguanil
Ce médicament appartient aux antipaludiques de la classe des biguanides et il a été synthétisé pour la première fois en 1946. Il a une chaîne biguanide reliée à un noyau chlorophenyl et sa structure est très proche de celle de la pyriméthamine. Le proguanil est un antagoniste du folate et détruit les parasites du paludisme en se fixant à l'enzyme dihydrofolate réductase de manière très comparable à la pyriméthamine. Ce médicament est toujours utilisé en prophylaxie dans certains pays.

Malarone
En 1998, une nouvelle association médicamenteuse appelée Malarone a été mise en circulation en Australie. C'est une combinaison du proguanil et d' atovaquone. L'atovaquone était déjà disponible en 1992 et était utilisée avec succès pour le traitement de Pneumocystis carrinii . L'association de l'atovaquone et du proguanil, produit un effet synergique et la combinaison est présentement très efficace pour le traitement du paludisme. Cette combinaison a fait l'objet de quelques essais cliniques et a été trouvée efficace à 95%, même pour les formes résistantes de P. falciparum. On ne connaît pas encore combien de temps il faudra avant que n'apparaissent des souches plasmodiales résistantes. Il a été dit que la combinaison est sans effets indésirables, mais il faut souligner que le proguanil est un antifolate. Ce n'est probablement pas un problème dans le cas d'un simple traitement, mais une certaine prudence doit être observée lors de l'utilisation de ce médicament en prophylaxie. En Australie, il est devenu disponible pour la prophylaxie à la fin de 1998.
Présentement ce médicament est très cher.

Maloprim
C'est une combinaison de dapsone et de pyriméthamine. La résistance à ce médicament est actuellement très répandue et son utilisation n'est plus recommandée.

Fansidar
Ce produit est une association de médicaments, chaque comprimé contenant 500 mg de sulphadoxine et 25 mg de pyriméthamine. Il agit en interférant avec le métabolisme du folate. La résistance au Fansidar est de nos jours répandue et de graves effets secondaires ont été rapportés. Il n'est plus recommandé.

Méfloquine (Lariam)
Introduit en 1971, ce dérivé de quinoline-méthanol est structurellement proche de la quinine. Le médicament était très efficace contre le paludisme résistant aux autres formes de traitement lorsqu'il fut introduit pour la première fois. En raison de sa longue demi-vie, la méfloquine était un bon médicament pour la prophylaxie antipaludique, mais l'apparition d'une résistance à grande échelle, en plus de divers effets secondaires indésirables, a réduit considérablement son utilisation.

A cause de sa similarité avec la quinine, les deux médicaments ne doivent pas être administrés ensemble. Il a été rapporté divers effets secondaires indésirables dont quelques cas de syndrome aigu du cerveau qui, selon les estimations, surviendrait chez 1 personne sur 10 000 - 20 000 prenant ce médicament. Habituellement, cela commence environ deux semaines après le début du traitement et se termine généralement quelques jours plus tard.

Halofantrine (Halfan)
L'halofantrine appartient à la classe des composés phénanthrènes-méthanols et n'est pas apparentée à la quinine. C'est un antipaludique efficace introduit dans les années 80, mais à cause de sa courte demi-vie de 1 à 2 jours, il n'est pas approprié en prophylaxie. Malheureusement, des souches résistantes sont de plus en plus signalées et il y a quelques inquiétudes liées aux effets secondaires. L'halofantrine a été associée à des troubles neuropsychiatriques. Elle est contre-indiquée chez la femme enceinte et n'est pas conseillée chez la femme qui allaite. Des douleurs abdominales, diarrhées, prurits et éruptions cutanées ont été rapportés.

Artémisinines
Ces composés proviennent d'extraits d'herbes utilisés comme remèdes en Chine et regroupent plusieurs produits. Les plus utilisés sont l'artésunate et l'artéméther. Quoiqu'ils soient largement utilisés en Asie du sud-est, ils ne sont pas autorisés dans la plupart du soi-disant 'monde occidental' dont l'Australie. Un taux élevé d'échecs thérapeutiques a été signalé et actuellement ces produits sont associés à la méfloquine pour le traitement du paludisme à P. falciparum.


Remarque: pour une information plus récente sur le traitement et la prophylaxie du paludisme, cliquez sur les boutons ci-dessous.


Remerciements:
Les images sur les parasites et le cycle du paludisme ont été extraites de : "The Microscopical Diagnosis of Tropical Diseases" Farbenfabriken Bayer, 1955.

Les lames originales à partir desquelles les images suivantes ont été prises sont un cadeau du Professeur Emeritus H. E. Shortt (les stades exo-érythrocytaires hépatiques, les oöcystes à l'intérieur du moustique infecté et la coupe transversale du cerveau montrant P. falciparum dans les capillaires).



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